上海師范大學(xué)趙寶國(guó)教授團(tuán)隊(duì)以帶有方酸側(cè)鏈的雙功能手性吡哆醛為催化劑，運(yùn)用羰基催化的策略，實(shí)現(xiàn)了芐胺α C–H鍵對(duì)醛的直接不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)，該工作是合成重要化合物手性β-氨基醇的最直接高效的方法之一。研究成果以題為“Catalytic asymmetric α C(sp3)–H addition of benzylamines to aldehydes”發(fā)表在最新一期《Nature Catalysis》期刊(IF=40.7)上。

論文第一作者：侯承康

手性胺是一類(lèi)非常重要的化合物，在醫(yī)藥、天然產(chǎn)物、精細(xì)化學(xué)品、材料、催化等領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用，發(fā)展手性胺的高效構(gòu)建新策略有重要意義。簡(jiǎn)單伯胺，如芐胺，是一類(lèi)易得的化工原料，其α C-H鍵的直接官能團(tuán)化是合成手性胺的高效新策略。但該反應(yīng)面臨兩個(gè)巨大挑戰(zhàn)：伯胺的NH2基團(tuán)反應(yīng)活性高，嚴(yán)重干擾轉(zhuǎn)化；芐胺的α C-H鍵酸度極低(pKa ~ 42.7)，難以活化。本研究工作以仿生的手性吡哆醛為催化劑，運(yùn)用羰基催化的策略，突破芐胺α C-H鍵的反應(yīng)惰性，無(wú)需對(duì)NH2基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，在溫和條件下實(shí)現(xiàn)芐胺α C-H鍵對(duì)醛的不對(duì)稱(chēng)加成，高效構(gòu)建重要化合物手性β-氨基醇。

芐胺的 α C-H 官能化

羰基催化能促進(jìn)伯胺α C-H鍵的直接不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化，是一種受生物過(guò)程啟發(fā)的新型催化模式，已被成功地應(yīng)用于甘氨酸酯的不對(duì)稱(chēng)仿生Mannich反應(yīng)、仿生Aldol反應(yīng)、α-C Michael加成反應(yīng)和α-C烯丙基化等反應(yīng)。然而，到目前為止，該策略主要局限于含有強(qiáng)吸電子基團(tuán)的活化伯胺，例如α-氨基酸酯(pKa~24)、(2-吡啶基)甲胺等。為了實(shí)現(xiàn)惰性伯胺化合物芐胺的α C-H鍵的轉(zhuǎn)化，作者發(fā)展了一系列含有方酸側(cè)鏈的手性吡哆醛催化劑，并應(yīng)用于芐胺α C-H鍵對(duì)芳基醛的不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)。在篩選出最佳的催化劑以及反應(yīng)條件后，對(duì)反應(yīng)的底物進(jìn)行了考察(圖2)，各種芳基甲胺和芳基醛都能很好地適用于該轉(zhuǎn)化，以較好的收率和優(yōu)秀的非對(duì)映選擇性、對(duì)映選擇性得到一系列的手性β-氨基醇化合物。

底物的拓展

機(jī)理研究 

機(jī)理研究表明該反應(yīng)經(jīng)歷了羰基催化的反應(yīng)歷程(圖3)，其中芐胺α C-H鍵的去質(zhì)子化是反應(yīng)的決速步，方酸側(cè)鏈上的苯基以及叔丁基對(duì)于反應(yīng)的立體選擇性控制起著重要作用。芐胺α C-H鍵的活化是通過(guò)與吡哆醛催化劑形成亞胺實(shí)現(xiàn)的，計(jì)算化學(xué)研究表明該 C-H鍵的pKa值由42.7提高到24.4，酸性提高了10的18次方倍，展示了仿生吡哆醛催化劑的強(qiáng)大活化能力。該研究工作不僅提供了重要化合物β-氨基醇的高效構(gòu)建新方法，進(jìn)一步發(fā)展了羰基催化化學(xué)，還拓展了維生素B6核心骨架在仿生不對(duì)稱(chēng)催化中的應(yīng)用。

趙寶國(guó)教授研究團(tuán)隊(duì)

該工作得到了教育部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市教科委、上海師范大學(xué)、上海市仿生催化前沿科學(xué)研究基地等的資金支持。

（供稿、圖片：化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院）